近日，《Anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody promotes T cell infiltration and exhibits enhanced antitumor activity in triple-negative breast cancer》發(fā)表于《Journal for immunotherapy of cancer》（中科院一區(qū)，IF: 12.5）期刊，此研究由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科吳孔明教授團(tuán)隊、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院乳腺外科代志軍教授團(tuán)隊和武漢友芝友生物制藥股份有限公司（以下簡稱友芝友生物）周鵬飛博士團(tuán)隊共同合作完成。

三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最難治的一種，指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2)都是陰性的乳腺癌亞型。TNBC約占所有乳腺癌病例的20%，具有侵襲性強、發(fā)病年齡早、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點，預(yù)后極差，患者確診后的生存期通常不超過20個月，5年生存率不足15%。從免疫學(xué)的角度來看，乳腺癌也被認(rèn)為是一種“冷”腫瘤，然而，由于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的數(shù)量較多(更高的PD-L1表達(dá)；更高的腫瘤突變負(fù)荷)，TNBC已被證明是免疫治療策略的首選亞型。已有多個PD-1/PD-L1抑制劑獲批用于治療TNBC，但這些治療的臨床響應(yīng)率依然不高（不超過20%），并且PD-L1單抗+化療并不能改善三陰性晚期乳腺癌總生存期（OS），導(dǎo)致療效不佳的原因主要是腫瘤中存在免疫抑制因素（如TGF-β）等。

友芝友生物基于Check-BODY平臺開發(fā)的四價對稱的靶向TGF-β和人PD-L1的雙特異性抗體（BiTP）對兩個靶點均表現(xiàn)出高結(jié)合親和力。體外實驗證實，BiTP有效阻斷了TGF-β-Smad和PD-L1-PD-1-NFAT信號傳導(dǎo)。友芝友生物構(gòu)建了兩種將鼠PD-L1替換為人PD-L1的小鼠三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞株，EMT-6-hPDL1和4T1-hPDL1，并建立了乳腺原位荷瘤小鼠模型。兩種動物模型藥效實驗表明，BiTP相對于抗PD-L1和抗TGF-β單藥治療具有優(yōu)越的抗腫瘤活性。在機制上，BiTP減少了膠原蛋白沉積，增強了CD8+ T細(xì)胞的穿透力，并增加了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)，BiTP的這種改善了腫瘤微環(huán)境的作用提升了抗腫瘤活性，在TNBC中具有優(yōu)于單抗的抗腫瘤活性，表明BiTP是一種對于TNBC治療可能有前途的藥物。

圖注：EMT-6-hPDL1和4T1-hPDL1腫瘤模型均顯示，相比PD-L1單抗和TGF-β單抗，TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體BiTP具有更好的抑瘤藥效，并顯著延長了小鼠的存活時間，同時并未增加毒性。

此項研究證實了TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體對TNBC的抑制效果，同時拓寬了TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體抗腫瘤譜?；谠撾p特異性抗體的免疫療法也極有可能成為治療TNBC的全新解決方案，具有很大的臨床意義和轉(zhuǎn)化價值。

迄今為止，友芝友生物已發(fā)表4篇關(guān)于TGF-β/PD-L1雙特異性抗體的文章，分別從針對小鼠的雙特異性抗體YM101單藥的作用機制，以及聯(lián)合治療方向進(jìn)行了研究，揭示了YM101抑制TGF-β和PD-L1的雙通路協(xié)同機制，以及YM101聯(lián)合治療對抑瘤效果的顯著增強作用，并進(jìn)一步從針對人的雙特異性抗體BiTP角度研究了治療TNBC的可能性，為TGF-β/PD-L1雙特異性抗體臨床方案的設(shè)計提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

雙特異性抗體是當(dāng)前新藥研發(fā)的風(fēng)口，國內(nèi)外各大制藥公司均在此領(lǐng)域重點布局。友芝友生物通過多年不懈努力，成功建立了具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的YBODY®和Check-BODY等雙抗體研制技術(shù)平臺。目前，友芝友生物已有四個抗腫瘤藥物（M701，Y101D，Y150，M802）獲得中美臨床批件并在中國開展臨床試驗，其中基于Check-BODY平臺構(gòu)建的TGF-β/PD-L1雙特異性抗體正在開展單藥的I期臨床實驗，也于最近獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）關(guān)于開展聯(lián)合化療一線治療胰腺癌的Ib/II期臨床研究批準(zhǔn)，將于近期開始招募受試者。

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